PDL1 ADC出奇效

▎追溯

PDL1 MMAE ADC（SGN-PDL1V (PF-08046054)） 作为Seagen研发的项目，过去很长一段时间，并不是很被认可，当然以目前的数据，也没有可以力压群雄的地步，但是逐步开始让人觉得没有那么差的效果。

再一个问题是，PDL1抗体临床给药剂量都是较高水平，ADC显然到不了这个剂量。

但我们仔细再来看PDL1抗体PK情况，大概在3mg/kg左右，PK就已经达到线性水平。也就是说作为ADC的开发也许并不需要那么高的剂量。

辉瑞在2024 ESMO中发表了其摘要：

背景
本研究旨在评估SGN-PDL1V的安全性、耐受性及抗肿瘤活性。SGN-PDL1V是一种新型的研究性抗体药物偶联物，能够将单甲基紫葳毒素E递送到表达程序性细胞死亡配体1（PDL1）的细胞中。

方法
SGN-PDL1V-001（NCT05208762）是一项1期研究，招募已接受标准治疗后复发/难治的PDL1表达实体肿瘤患者（包括非小细胞肺癌[NSCLC]、头颈部鳞状细胞癌[HNSCC]、三阴性乳腺癌[TNBC]及食管癌[EC]）。要求患者具备可测量病灶（依据RECIST v1.1标准），以及ECOG表现状态（PS）为1。在剂量递增阶段，患者在每21天的治疗周期的第1天和第8天接受0.5-1.75 mg/kg的SGN-PDL1V，剂量根据理想体重调整。本研究的主要目标是安全性/耐受性及药代动力学，抗肿瘤活性为次要目标。

结果
截至2024年3月6日，共有55名患者接受了治疗，中位年龄为60岁（范围24-72岁）；54.5%的患者为男性，72.7%患者的ECOG PS为1，54.5%为HNSCC，29.1%为NSCLC，14.5%为TNBC，1.8%为EC。未观察到剂量限制性毒性（DLTs）；1.75 mg/kg为最高剂量。最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）包括外周感觉神经病（21.8%）、无力（18.2%）、疲劳（18.2%）和恶心（18.2%），大多数为1-2级。未观察到免疫相关的TRAEs。总体3级及以上TRAEs发生率为30.9%；最常见的3级TRAEs为中性粒细胞减少（7.3%）。因治疗相关不良事件而停止治疗的患者占14.5%。在所有剂量和肿瘤类型中，研究者评估的客观反应率（ORR）为27.3%（确认ORR为12.7%），确认反应的中位持续时间为7.9个月。自1.25mg/kg起观察到客观反应，与PDL1表达无关。

结论
单药SGN-PDL1V的耐受性良好，安全性可控，观察到令人鼓舞的初步抗肿瘤活性。1期研究的招募仍在继续。

虽然PDL1有广谱表达，其ADC安全性并没有太大问题，整体安全性可控。

尤其在NSCLC，1.5mg/kg剂量组，ORR为33.3%。HNSCC，1.75mg/kg也有不错的效果，ORR为42.9%，但考虑到人数过少，另一方面毒性问题，还需要进一步观察。

不可否认的一点是，PDL1的表达量不高，导致ADC本身内吞引起的肿瘤杀伤效果不佳，但可能存在一定的免疫治疗的效果，相当于免疫治疗+ADC，也有了不错的表现。后续，还要再看看其OS情况。才能来佐证这一说法。

SGN-PDL1V 的PK也许还没那么完美，后续更换毒素或者改变DAR值也还有一定的完善空间。

尽可能体现抗体本身免疫治疗效果的同时，在一定程度上也呈现ADC内吞杀伤的效果。选择偏中弱性的毒素，给药剂量尽量提高一些，或许更为理想。

所以，PDL1 ADC可能还是有继续探索的空间。

但换个角度来说，如果PDL1 ADC不能满足PDL1抗体本身的完美的行使功效的剂量，同时也因为表达量不高，在后续同样的适应症中联用PD1抑制剂的一线竞争中，是否能够打过表达量更高的其它靶点联用PD1抑制剂，还需要后续更多的数据佐证。

目前的数据来看，可能PDL1 ADC并没有那么太差。当然对于某些适应症并不是都表现出积极的效果，如三阴性乳腺癌。

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